Inhibitor amidowej hydrolazy kwasu tluszczowego – nauka od tragicznych awarii

Kerbrat i in. (3 wydanie) opisują kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe ośrodkowego układu nerwowego u zdrowych ochotników, którzy otrzymali badany lek hamujący hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego (FAAH). Inne przyczyny choroby zostały wykluczone, więc przyjęto, że toksyczność leku jest odpowiedzialna za tragiczne, ostre zaburzenia neurologiczne. Akumulacja leku z powodu przedłużonej ekspozycji na zwiększone dawki może prowadzić do efektów ubocznych. Czy autorzy zgadzają się, że główną rolę w tych wydarzeniach odegrała toksyczność związana z substancją, a nie toksyczność oparta na mechanizmach? Można się zastanawiać, czy przedkliniczne badania toksykologiczne na zwierzętach wykazały już efekty toksyczne związane z akumulacją leku. Co więcej, byłoby interesujące wiedzieć, jaka dawka doustna byłaby wystarczająca do hamowania FAAH do klinicznie znaczącego stopnia (np.> 50% hamowania) w celu znacznego zwiększenia wewnętrznego poziom u anandamidu. Czy można założyć, że byłaby to maksymalna dawka stosowana w badaniu fazy 1? Jeśli nie, dlaczego należy przepisywać wyższe dawki, tak jak w tym przypadku? Ion Anghelescu, MD Klinika Dr. Fontheim, Liebenburg, Niemcy Dr Anghelescu informuje, że jest pełnoetatowym pracownikiem Johnson & Johnson od 2009 do 2012 roku. Firma ta prowadzi badania nad związkami o mechanizmie działania podobnym do działania BIA 10-2474. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. Odniesienie1. Kerbrat A, Ferré JC, Fillatre P, et al. Ostre zaburzenia neurologiczne od inhibitora hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego. N Engl J Med 2016; 375: 1717-1725 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline Podzielamy frustrację wyrażoną w artykule autorstwa Kerbrata i wsp. oraz towarzyszące mu redakcje Boniniego i Rasi1 dotyczące ograniczonej dostępności informacji naukowych na temat dramatycznego wypadku z BIA 10-2474, 1 0 miesięcy po jego wystąpieniu. Podkreśliliśmy2, że wszystkie dane dotyczące eksperymentalnego leku i wyniki pierwszego badania na ludziach powinny być upublicznione, gdy taki lek lub badanie prowadzi do poważnych zdarzeń niepożądanych. Mamy nadzieję, że rewizja europejskich wytycznych dotyczących opracowywania leków3 nałoży takie ograniczenia na sponsorów badań. W tym pierwszym badaniu przeprowadzonym na ludziach, całą pojedynczą dawkę stanowiącą część badania i cztery wielokrotne wznoszące się dawki podzielono na 72 ochotników, najwyraźniej bez sygnału wskazującego, że została osiągnięta maksymalna tolerowana dawka . W piątej kohorcie z wieloma dawkami, nagły skok dawka-reakcja doprowadził do jednej śmierci i czterech poważnych zdarzeń niepożądanych. Wynik ten kwestionuje obecne definicje organizacji i punktów końcowych w badaniach pierwszego człowieka i wzywa do zmian w strategii, aby zbadać jednocześnie właściwości farmakoki netyczne i farmakodynamiczne oraz maksymalną tolerowaną dawkę u ludzi. Christian Funck-Brentano, MD, Ph.D. Szpital uniwersytecki Pitié-Salp?tri?re, Paryż, Francja christian.funck- Joël Ménard, MD Szpital Uniwersytecki Georges Pompidou, Paryż, Francja Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 3 Referencje1. Bonini S, Rasi G. Pierwsze kliniczne badania kliniczne – czego możemy się nauczyć z tragicznych niepowodzeń. N Engl J Med 2016; 375: 1788-1789 Full Text Web of Science Medline 2. Funck-Brentano C, Ménard J. Przypadek BIAL / Biotrial śmierci ludzkiego ochotnika w pierwszym badaniu BIA 10-2474: czy brakuje nam podstaw? Presse Med 2016; 45: 719-722 Crossref Web of Science Medline 3. Europejska Agencja Leków. Wytyczne dotyczące strategii identyfikacji i ograniczania ryzyka w przypadku pierwszych w badaniach klinicznych i wczesnych badań klinicznych nad badanymi produktami leczniczymi (www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/11/WC500216158.pdf ). Kerbrat i in. opisują niefortunne zdarzenia, które wystąpiły po podaniu doustnym odwracalnego inhibitora FAAH, zwiększonego poziomu anandamidu endokanabinoidowego. Chociaż nie jesteśmy w stanie przedstawić rozsądnego wyjaśnienia dla tych wyników, chcielibyśmy dodać następujące uwagi. Wiadomo, że poziomy anandamidu są istotnie związane z uszkodzeniem neurologicznym, chociaż to skojarzenie nie dowodzi związku przyczynowego.1 Opisane zmiany mózgowe obserwowano u pacjentów z udarami indukowanymi przez konopie indyjskie2; może warto porównać wyniki sekcji zwłok z Pacjentem 1, które nie były dostępne do publikacji, z wynikami autopsji u takich pacjentów.3 Żaden z pacjentów, którzy otrzymali niskie dawki inhibitora FAAH nie miał powikłań. W związku z tym zakładamy, że powyżej pewnego progu anandamid może być odpowiedzialny za pośrednictwem receptorów kannabinoidowych-1 (CB1) , za szkody podobne do tych, które są związane z ekspoz [więcej w: Stomatolog Kraków, Psycholog Wrocław, psycholog warszawa ]

[patrz też: polstarter, halp szczecin, domat nysa ]

Ten wpis został opublikowany w kategorii Bez kategorii i oznaczony tagami , , . Dodaj zakładkę do bezpośredniego odnośnika.

0 odpowiedzi na „Inhibitor amidowej hydrolazy kwasu tluszczowego – nauka od tragicznych awarii

  1. Sara pisze:

    Dlaczego lekarze postepuja tak z pacjentami?

  2. Emma pisze:

    [..] Blog oznaczyl uzycie nastepujacego fragmentu woda różana[…]

  3. Jokers Grin pisze:

    stłuczenie, ból mięśniowy, czy nerwoból

  4. Bartłomiej pisze:

    [..] Cytowany fragment: dom opieki Kraków[…]

  5. Karolina pisze:

    Moja Mama miała tętniaka